To år har gått etter at den morderiske androiden, M3GAN, forårsaket et blodbad og enorme ødeleggelser. Hennes skaper, Gemma, er nå en bestselgende forfatter og forkjemper for skjerpet statlig kontroll over kunstig intelligens. M3GANs software har samtidig blitt stjålet, og misbrukt i skapelsen av en ny, livsfarlig robot: Amelia. Med hele den menneskelige eksistensen på spill, må Gemma vende tilbake til M3GAN og gi henne en oppdatering i kampen mot den nye trusselen.